医療機器の生物学的評価における化学的キャラクタリゼーション (ISO 10993-18)
第5回: Compositional Profiling
概要
全7回シリーズで生物学的評価における化学的キャラクタリゼーション (ISO 10993-18) の概要を紹介いたします。本連載をご購読いただくことで、日本語での情報が非常に少ない化学的特性評価 (ISO 10993-18) の概要や規格の趣旨をご理解いただき、生物学的評価法の選択肢を広げる機会にお役立ていただけます。各回のテーマについては、下記を予定しております。
第1回: 生物学的評価と化学的キャラクタリゼーション
第2回: ISO 10993-18の主な用語とその定義について (前編)
第3回: ISO 10993-18の主な用語とその定義について (後編)
第4回: ISO 10993-18で求められる化学的キャラクタリゼーションのプロセス
第5回: Compositional Profiling
第6回: Extractable & Leachables
第7回: 化学的キャラクタリゼーションから毒性評価へ
第5回: Compositional Profiling
第4回では、ISO 10993-18 (以降、単に規格と称します) にあるFigure 1のプロセスに沿って、化学的キャラクタリゼーションの流れを説明しました。今回はもう少し具体的に化学的キャラクタリゼーションの最初のステップとなる医療機器の “Compositional Profiling” (構成材料に関する化学物質情報の収集と判断) について紹介します。
規格における “Compositional Profiling” とは、材料キャラクタリゼーションの一環として、対象医療機器の材料における化学的情報を収集することを意味しています。この作業は後に化学分析実施の要否を判断するために必要となります。
ここで、材料キャラクタリゼーション、化学的キャラクタリゼーションと類似した言葉がでてきましたので、用語について確認します。材料キャラクタリゼーションとは物理的、化学的なキャラクタリゼーションの両方を包含し、JIS T 0993-1において下記のように定義されています。「キャラクタリゼーション」についてもあわせて確認ください。
JIS T 0993-1 3.13
3.13 材料キャラクタリゼーション (material characterization)
材料の化学組成，構造及びその他の特性，並びに材料特性評価に必要な新規データを対象とした広範囲かつ一般的な既存情報を収集するプロセス。
注記: この規格では対応英語の “characterization” を “キャラクタリゼーション” とした。キャラクタリゼーションとは，生物学的安全性のリスクアセスメントに必要な情報の収集を目的として，対象物質がもつ性質及び特徴の全容を明らかにすることを意味する。キャラクタリゼーションの手法としては，既存情報を収集し評価する，新たに試験及び研究を実施して定性的又は定量的なデータを取得するなどがある。
(参照: JIS T 0993-1: 2020)
それでは、対象医療機器の材料キャラクタリゼーションにおける化学的情報収集として、“Compositional Profiling” とは、具体的にどのようなことを実施するべきでしょうか？
本シリーズの「第1回: 生物学的評価と化学的キャラクタリゼーション」でも化学的キャラクタリゼーションの実施項目として一部紹介しておりましたが、下記項目が “Compositional Profiling” となります。
- 医療機器を構成する材料の組成情報の特定
- 化学物質の成分 (材料組成) の特定と定量化による機器を構成する材料特性の評価
- 医療機器の製造中に混入し得る化学物質 (例えば、離型剤、コンタミネーション、滅菌残留物など) に関する特性評価
- 同等性の判断およびワーストケースを想定した曝露量等の評価 (リスク評価)
さらに日本語で確認ができるJIS T 0993-1を引用し、「材料キャラクタリゼーション」に関する要求事項を見ていきます。ここでは「物理的情報」と「化学的情報」の両方について言及しています。
JIS T 0993-1 6.1
6.1 生物学的リスク分析のための物理学的及び化学的情報
図1は，物理学的及び化学的のいずれか又は両方のキャラクタリゼーションと生物学的評価の判断ポイントとの関係を示している。
医療機器又は構成品の物理学的及び化学的情報の収集は，生物学的評価及び材料キャラクタリゼーションにおいて，重要な第一歩である。収集された情報は図1 のフローチャートの材料，製造方法，滅菌方法，形状，物理学的特性，身体接触及び臨床使用に関する質問に十分に答えられる内容であることが望ましい。
収集が必要な物理学的及び化学的のいずれか又は両方の情報は，材料の組成が明らかとなっているか否か，非臨床及び臨床においてどの程度安全性及び毒性学的情報が存在するか，医療機器の身体への接触形態，接触期間などによって異なる。
少なくとも，医療機器の化学的成分及び製造過程で使用され残留する可能性のある加工助剤又は添加物は化学的キャラクタリゼーションの対象としなければならない。また，インプラント又は血液と接触する医療機器に関しては物理学的キャラクタリゼーションが必要となる。
(参照: JIS T 0993-1: 2020)
つまり、ここでは医療機器の「Intended Use: 意図する使用」に基づき、直接的、間接的に人体接触するモノの情報 (物理学的な形状やデザインも考慮) として、機器を構成する材料情報 (過去の試験結果を含む) や製造工程で使用される加工助剤、副資材、添加物など、定量的及び定性的な化学的情報を収集することが “Compositional Profile” であることがわかります。
一通り関連する化学物質情報を把握した後、それらに基づき既存の医療機器との同等性を確認します。明らかに同等性が確認できない場合、もしくは収集した情報だけでは同等性が判断できない場合は、更に取りまとめた情報から仮説として “ワーストケース” を考えることが要求されています。
“ワーストケース” とは、医療機器の臨床使用により材料に含まれる化学物質の全てが患者 (使用者) に移る場合を想定したケースとしています。機器の大きさや可能性のある使用方法、複数回使用 (再生処理) するケースなど、機器の特性を踏まえ、情報の詳細さを考慮することが大切です。
繰り返しになりますが、これらには製造工程における潜在的なコンタミネーション、加工補助剤や副資材などの情報も含まれます。多くの場合、文献や化学物質データベースなどから化学物質の人体曝露許容量や経口・経皮及び吸入などの経路からの吸収率を確認し、リスク評価を実施します。
十分な情報が集まらず “ワーストケース” におけるリスクが評価できない場合、もしくは評価結果からリスクが受容できないと判断された場合、化学的分析の実施により定量的、定性的な追加情報を入手し、評価を行うこととなります。
ここで補足として「ハザード」、「リスク」についてはJIS T 14971の「用語及び定義」を紹介します。
3.4 ハザード (hazard): 危害の潜在的な源
3.18 リスク (risk): 危害の発生確率とその危害の重大さとの組合せ
(参照: JIS T 14971: 2020)
リスク受容の判断には、ハザードの特定が重要です。材料及び関連する化学物質情報からハザードを特定することを念頭に関連情報の収集を行う必要があります。
JIS T 0993-1の附属書Bに化学的キャラクタリゼーションにおけるハザード特定に重要な要素があげられています。
JIS T 0993-1: 2020 附属書B B.2.1
- 代用できる適切な材料も含めそれぞれの材料を定め，特徴を示す。
- 材料，添加剤，加工助剤などに存在するハザードを特定する。
- 下流の工程 (例: 材料の構成成分間の化学的相互作用，最終製品の滅菌) が最終製品に存在する化学物質に与える潜在的影響を特定する。
- 製品の使用中に放出される化学物質 (例: 生体内分解性インプラントの中間又は最終分解物) を特定する。
- ばく露量 (医療機器に含まれる全量又は臨床使用での溶出量) を推定する。
- 書籍を含む利用可能な毒性及びその他の生物学的安全性のデータを検証する。
(参照: JIS T 0993-1: 2020)
収集すべき情報量やその詳細さは、医療機器の接触期間が長い場合、短い期間の場合よりも多く、詳細である必要があります。例えば、インプラント機器の方が体表面に接触するだけの機器より、詳細な情報が必要となりますし、単回使用の機器と再生処理され複数回使用可能な機器とでもその情報量や詳細さは異なります。
材料の配合組成に関する試験データが入手できれば、化学的キャラクタリゼーションにおいて有効な情報となり、毒性リスク評価の精度があがります。しかしながら、材料の配合情報の多くは材料メーカからの開示は難しい情報です。MSDS (Material Safety Data Sheet) についても全てを入手することはできないと思われます。まずは文献調査を含め、入手した収集で評価を行いますが、リスク受容の判断が難しいことが多くあります。そのような場合には、この規格のフロー図に示されるExtractable & Leachable Studyにより直接、間接の接触ある材料から溶出される化学物質を分析することが求められています。
最後に “Compositional Profiling” で実施するポイントを下記に整理します。
- 収集した定性的、定量的な化学物質情報を収集する。これらの情報には製造工程での潜在的なコンタミ、加工補助剤や副資材などの情報を含める
- 収集情報により既存機器との同等性があるかどうか判断できる
- 収集情報によりワーストケースにおける影響を評価する、リスク受容の判断が難しい場合にはExtractable & Leachable Studyへ
次回は、化学的キャラクタリゼーションの次のステップとなる “Extractable & Leachable” のプロセスを紹介します。
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